当前，我国正在加速由发酵工业大国向发酵工业强国转变，以合成生物学及高通量自动化筛选进化为核心的现代生物技术正越来越显示出其在菌种改良上的魅力，越来越多领域突破合成生物制造的技术难关，进入产业化开发阶段。近日，在科技部生物中心组织开展的“绿色生物制造”重点专项2020年度申报项目答辩评审中，6大任务之一的“生物制造工业菌种构建”，受到业内普遍关注。

“工业菌种是生物制造产业看不见的‘芯片’，是完成生物制造过程的核心。拥有一个菌种，就拥有一个产品，拥有一个先进菌种，就占领一个市场。”北京化工大学生命学院博士生导师、教授陈必强7月24日接受科技日报记者采访时表示，我国要努力在生物制造新一轮发展中抓住科技创新机遇，掌握新一代工业菌种的主动权，提升我国生物制造领域的产业竞争力，跑出“加速度”。

生物制造产业发展离不开工业菌种

一般来说，用于发酵或在催化转化过程中作为活细胞催化剂的微生物都被称为菌种，应用于工业用途的菌种则被称为工业菌种。比如谷氨酸棒杆菌就是重要的工业发酵菌种，它被用于我们熟悉的调味料味精(谷氨酸钠)的生产。

我国在20世纪五六十年代就有比较成熟的工业菌种育种技术和生物发酵产业。近十几年来，我国工业菌种支撑的现代生物制造产业发展势头非常迅猛。”陈必强说，如今我国的柠檬酸、味精、山梨醇、酵母等产品的生产技术工艺已经达到国际先进水平。

“我国生物基材料单体与聚合物产业发展速度较快，形成以可再生资源为原料的生物材料单体的制备、生物基树脂合成、生物基树脂改性与复合、生物基材料应用为主的生物基材料产业链。”陈必强介绍，我国已建成世界最大的年产2万吨生物基丁二酸的产业化生产线，以及年产1万吨的高光学纯度D-乳酸生产线，聚羟基脂肪酸酯(PHA)年总产能超过2万吨，产品类型和产量国际领先。而生物基材料的产业化离不开高效的工业菌研发。

“越来越多的精细化学品与医药化学品突破合成生物制造的技术难关，进入产业化开发阶段。”陈必强举例说，比如浙江震元制药有限公司与中国科学院天津工业生物技术研究所合作，通过途径构建与优化改造获得遗传稳定的高效大肠杆菌细胞工厂，以葡萄糖原料发酵获得左旋多巴，其生产成本与化学法相比降低50%以上。

此外，工业生物技术的开发与应用，快速将细胞变成“新工厂”，使我国在抗生素、维生素、生长素、氨基酸、人造肉等高端发酵产品开发上取得重大突破，成为未来产业化加速发展的关键。

新技术助力菌种改造更高效、更精准

我国现代生物制造产业的突飞猛进，得益于近十几年来我国工业菌种应用的“加速度”，而这与我国在工业菌种领域技术创新能力的提高是分不开的。我国已经可以研发出更优秀的工业菌种，同时开发出与之配套的生产工艺，这些都促进了工业菌种在工业生产中的应用。

比如工业菌种传统的(经典的)诱变—筛选技术，20世纪70年代多使用紫外线照射这种物理方法以及诱变剂这种化学方法来使菌种产生基因突变。“使用这两种方法进行诱变，菌种的基因突变完全不可控，很多诱变后的菌种不仅性能没有变好，甚至走向了相反的方向。”陈必强告诉记者，在这种情况下，为了筛选出性能优良的菌种就只能通过“海选”——增加诱变细胞的基数。而当时筛选完全靠人工，每个人一天只能筛选评价十几个细胞。这种筛选速度、数量无法满足工业生产的需要。

近些年，我国工业菌种育种技术取得了很多创新和突破。“对比传统的诱变—筛选技术，创新技术的筛选效率比原来有了成千上万倍的提升。”陈必强说，这就像导演挑选演员，有的角色需要擅长唱歌的人，有的需要擅长跳舞的人，得保证一定量的基数，才能挑选出满足各种各样需求的演员。但原来由于筛选技术落后，导致这种“海选”的效率低、效果差。现在有了高通量自动化筛选设备，比如使用流式细胞仪，上亿个细胞一个多小时就可以筛选完。

“在菌种的进化过程中，我们也可以进行‘定向培养’。”陈必强介绍，在实验室里，给菌种设置特殊的条件，通过设计好的巧妙模型引导菌种的进化过程，用高科技的生物技术方式，使进化速度加快，并且朝着我们设计好的方向进化。

随着基因技术的飞速发展，菌种改造技术还可以根据需求，设计出各种不同性能的工业菌种，解决诱变—筛选技术中诱变环节的不精准性问题。

增强核心竞争力让菌种资源自主可控

“微生物战略资源短缺严重制约我国微生物产业发展。我国益生菌产业产值超500亿元，占全球产值的17%，而核心菌种自主率不足10%。”中国工程院院士、广东省科学院微生物研究所名誉所长吴清平不久前表示。

陈必强对此也表示了同样的担忧：“我国生物发酵产业全球规模第一、影响广泛，但数千亿规模产业的核心关键——工业菌种大部分被国外企业掌控。”

“工业菌种和工业酶是生物制造的核心，加强核心工业菌种的创制是保障生物产业创新发展和具备市场核心竞争力的关键。”陈必强认为，我国工业菌种和工业酶的知识产权受制于人，对国内生物制造产业发展和国内企业参与国际市场竞争来说，犹如有鲠在喉，对我国生物产业安全发展也造成了极大威胁。

“在以合成生物学为代表的生物技术迅猛发展的今天，生物制造产业被发达国家一致列为新经济增长点，如何提升我国生物制造领域的产业竞争力成为摆在我们面前的重要任务。”陈必强认为，下一步我国应该在解决工业菌种设计的关键理论和技术难题、工业菌种应用核心支撑能力等方面下功夫，这其中包括建立生物合成代谢网络的调控机制，建成各类生物标准元件库、工业菌种库等。

“此外，目前我国对基因工程菌种制造的新产品准入的审批标准透明度较低，审批速度慢，一些新产品的审批过程长期搁置，延缓了升级产品为消费者所用的时间，也影响了产业创新的进程。”陈必强举例，比如通过生物法合成人参苷、冬虫夏草成分、虾青素等珍稀天然动植物营养物质，深受消费者亲睐，具有较高的市场价值，技术虽早有突破，但审批进程缓慢。因此完善和加速新菌种、新产品的准入机制和流程也是目前需要解决的问题之一。